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從線粒體看衰老與癌癥
文章來源:新藍景國際化學在線      發布日期:2016/3/16 14:25:23      瀏覽次數:

  近年來關于線粒體的研究雖然很多,但對科研人員來說它們仍只是是具有神秘色彩微妙小結構組成的細胞"發電站",雖然大家已經認識到線粒體的功能遠遠不止這點,但它具體參與哪些以及如何參與細胞功能調節仍非常模糊。

  線粒體在與真核細胞共生之前,就已經經過了漫長的進化史。科研工作者認為它與真核細胞的共生保證了細胞能正常生存、工作。最近越老越多的研究發現線粒體在細胞中的作用遠遠不止"細胞能量站"。它們參與了各種細胞功能調控,與很多人類疾病存在著莫大的聯系。包括細胞信號傳導、代謝、自噬、衰老和腫瘤發生都與線粒體的質量和活性相關。

  最近,在Molecular Cell和Trends in Biochemical Sciences這兩個Cell子刊中用專題特稿來強調了線粒體的獨特性以及線粒體與細胞眾多功能之間的聯系。
所以在生命科學領域,對線粒體的功能研究靶向人類衰老和癌癥將會是一個非常熱門的領域。

  線粒體質量和活性下降已與人類正常衰老以及衰老相關疾病的發展存在密切的聯系。下面是最近的5篇討論了線粒體在人類衰老和癌癥的“角色”。

1:Molecular Cell(2016):The Mitochondrial Basis of Aging

  這一篇綜述列舉了線粒體功能下降對人類衰老起著推動作用的相關證據。在這篇綜述中,作者討論了線粒體在細胞老化、慢性炎癥以及年齡依賴的干細胞活性分別對個體衰老的影響,也討論了線粒體未正確折疊蛋白反應與細胞自噬之間的調控關系。他們的重點是通過對這些線粒體參與的信號調控通路,反過來有助于延長人類的壽命。

  最后,這些結果表明,線粒體影響、調節了關于個體衰老相關的信號通路。如果找到可以提高線粒體的質量和功能的策略,對人類壽命延長來說具有深遠的意義!

2:Molecular Cell(2016):Mitochondria and Cancer

  幾十年前,Otto Warburg觀察到了癌癥在有氧條件下會進行葡萄糖酵解。一段時間內,科研人員猜測線粒體功能缺陷可是癌癥發生的根本原因。

  但是,現在最新研究都證實在腫瘤細胞中線粒體并無缺陷。癌細胞在一些與癌癥相關的基因突變和蛋白表達推動了代謝上的變化。科研人員認為癌細胞通過有氧糖酵解可以獲得更多的生物大分子合成原料。這些生物分子為癌細胞快速分裂增殖提供物質基礎(蛋白質、脂質、核酸和碳水化合物)。這些與癌癥相關的基因突變表達的蛋白還調控著線粒體的功能,控制了細胞的能量產生、氧化還原平衡,進而影響機體的先天免疫系統以及細胞凋亡等。

  事實上,在癌癥細胞中,線粒體的生物合成和質量控制都普遍上調了。一些癌細胞中存在線粒體中三羧酸循環中相關酶的基因突變,從而促進了與癌癥相關的代謝改變。

  研究還發現線粒體內DNA的突變卻對線粒體致病(包括癌癥發生)有一個陰性選擇的作用。那么,通過靶向線粒體DNA,可能為抑制癌癥的發生提供一些幫助。在一些數據中顯示部分存在線粒體內基因突變的罕見癌癥都為良性腫瘤。

  所以,線粒體對腫瘤進展為惡性起著重要的調控作用。這也將是未來我們通過靶向線粒體從而達到控制癌癥的機會。

3:Trends in Biochemical Sciences(2016):Mitochondrial Dysfunction Meets Senescence

  細胞衰老與線粒體功能出現障礙都是衰老的標志!但是,到目前為止,細胞衰老和線粒體功能的關系仍不清楚。2015年發表在Cell Metabolism的一項工作表明線粒體缺陷會導致線粒體功能障礙(mitochondrial dysfunction-associated senescence:MiDAS)相關的細胞老化。MiDAS會分泌出一些蛋白組,這些蛋白組具有促進一些衰老相關表型的出現。

4:Trends in Biochemical Sciences(2016): Pyruvate and Metabolic Flexibility: Illuminating a Path Toward Selective Cancer Therapies

  代謝失調是癌癥的新興標志之一,目前在針對癌癥控制和治療的研究中,已有不少科研工作者希望通過靶向癌細胞特異的代謝途徑,從而達到控制和治療癌癥的目的。即使在有氧的條件下,癌細胞中代謝與正常的細胞存在非常大的區別。

  正常細胞在線粒體中發生有氧代謝(三羧酸循環,代謝丙酮酸高效率產生ATP的代謝途徑),在癌細胞轉變成有氧糖酵解(即“Warburg”效應,將葡萄糖代謝成丙酮酸,產ATP效率低)。這篇文章通過對近期關于線粒體內的丙酮酸代謝相關研究,寄希望找到針對癌癥異常代謝的治療方法來控制癌癥。

5:Trends in Biochemical Sciences(2016): Mitochondrial Proteins Containing Coiled-Coil-Helix-Coiled-Coil-Helix (CHCH) Domains in Health and Disease

  這篇文章提到一類存在CHCH結構域(CX9C)的的蛋白在二硫化物的幫助下通過MIA通路進入線粒體。這些在進化上保守的蛋白調節著線粒體內的電子呼吸鏈,氧化還原反應和線粒體內膜上的脂質平衡,也參與調節線粒體內膜上的動態超微結構平衡。

  作者討論了最近在哺乳動物細胞中關于CX9C結構域的蛋白的功能,并發現這些蛋白被運輸到線粒體內,與線粒體膜上的Mia40/CHCHD3運輸通路相關。最后,他們和其它的研究一致認為攜帶CX9C結構突變的蛋白與一些疾病相關,通過對這個蛋白在線粒體中的作用機制的研究,可以找到對針對這些相關疾病的靶向治療。

  這些研究結果將對那些與衰老相關疾病的治療以及對癌癥治療都具有指導意義。